Giới thiệu về thuốc nitrat và sử dụng nitrat trong quản lý bệnh mạch vành mạn
Thuốc nitrat là một trong những thuốc có lịch sử lâu đời nhất để điều trị đau ngực trong bệnh tim thiếu máu cục bộ. Ra đời từ rất lâu và cho đến hiện nay, nitrat vẫn còn rất phổ biến ở hầu hết các quốc gia. Các dạng nitrat có sẵn là nitroglycerin và các isosorbid nitrat (bao gồm isosorbid-5-mononitrat và isosorbid dinitrat).
Các thuốc nitrat tác dụng ngắn:
Các thuốc nitrat tác dụng ngắn được khuyến cáo đầu tay trong điều trị các cơn đau thắt ngực cấp. Thuốc cũng được sử dụng trong dự phòng đau thắt ngực liên quan đến các hoạt động dự kiến có thể khởi phát cơn đau thắt ngực như chơi thể thao, leo núi, trời lạnh, cảm xúc mạnh…
Nitrat tác dụng ngắn chủ yếu là nitroglycerin ngậm dưới lưỡi hoặc dạng phun. Dạng phun ít phổ biến hơn dạng viên ngậm dưỡi lưỡi, nhưng cho khởi phát tác dụng nhanh hơn. Tuy nhiên nhìn chung hiệu quả của hai dạng này là tương đương.
Các thuốc nitrat tác dụng dài:
Các thuốc nitrat tác dụng dài được khuyến cáo là lựa chọn hàng hai trong quản lý dài hạn bệnh nhân bệnh mạch vành mạn trên bệnh nhân có chống chỉ định sử dụng các liệu pháp đầu tay như thuốc chẹn beta và/hoặc thuốc chẹn kênh calci; hoặc khi các thuốc này dung nạp kém; hoặc khi dùng các thuốc này chưa kiểm soát được tối ưu các triệu chứng đau thắt ngực.
Các thuốc nitrat tác dụng dài bao gồm dạng đường uống như isosorbid dinitrat (ISDN) và isosorbid-5-mononitrat (ISMN) và nitroglycerin dạng miếng dán da.
- ISDN có sinh khả dụng thấp và dao động khi uống do chuyển hóa bước 1 tại gan; do vậy cần dùng liều cao hơn ISMN và dùng 2 – 3 lần/ngày. Thuốc có tác dụng sau 15 - 30 phút, kéo dài 3-6 giờ. ISDN sử dụng ít phổ biến hơn ISMN do phải dùng nhiều lần trong ngày.
- ISMN là chất chuyển hóa có hoạt tính của ISDN, sinh khả dụng cao với thời gian bán thải dài hơn so với ISDN (4 – 6 giờ). Thuốc có tác dụng trong vòng 30 phút, kéo dài từ 6-8 giờ. Thuốc dùng 2 lần/ngày với dạng quy ước hoặc 1 lần/ngày với dạng giải phóng biến đổi.
- Nitroglycerin dạng miếng dán da: các miếng dán sẽ giải phóng một lượng thuốc hằng định. Thuốc khởi phát tác dụng trong vòng 30 phút và duy trì tác dụng tới 8 - 14 giờ.
Định nghĩa dung nạp thuốc nitrat
Dung nạp thuốc nitrat là một vấn đề lớn khi sử dụng nitrat dài hạn trong điều trị đau thắt ngực. Hiện tượng này lần đầu tiên được quan sát thấy ở những người tiếp xúc với nitroglycerin trong quá trình sản xuất chất nổ. Những công nhân này bị đau đầu dữ dội và chóng mặt sau lần tiếp xúc đầu tiên. Những tác dụng phụ này sau đó sẽ giảm dần sau vài ngày. Tuy nhiên, nếu tránh tiếp xúc trong vài ngày, các triệu chứng sẽ trở lại sau khi tiếp xúc trở lại.
Một hiện tượng tương tự cũng xảy ra khi dùng thuốc nitrat dài hạn ở bệnh nhân đau thắt ngực trong đó thuốc giảm hoặc mất tác dụng trên huyết động và chống đau thắt ngực. Hiện tượng này có thể xảy ra sớm sau 1 – 2 ngày điều trị ban đầu, dẫn tới giảm hiệu quả điều trị.
Dung nạp khi sử dụng các loại nitrat tác dụng ngắn và tác dụng dài
Đối với các thuốc nitrat tác dụng ngắn, dung nạp thuốc nitrat hầu như ít xảy ra. Điều này là do việc sử dụng dạng thuốc này thường không thường xuyên (chủ yếu dùng khi có cơn đau thắt ngực, thường dùng tối đa 3 liều).
Ngược lại, đối với nitrat tác dụng kéo dài, tình trạng dung nạp xảy ra sớm nếu dùng thuốc có tác dụng liên tục trong 24 giờ. Chẳng hạn, một nghiên cứu đối với ISDN đã chỉ ra, khi ISDN dùng 4 lần/ngày trong 2 tuần; cả huyết áp và việc cải thiện khả năng luyện tập đều suy giảm. Đặc biệt, thời gian luyện tập cải thiện chỉ được 2 giờ sau khi dùng 1 liều và việc dùng liều cao hơn 15 mg, 4 lần/ngày không giúp cải thiện thêm về khía cạnh này. Tình trạng dung nạp xảy ra mặc dù duy trì nồng độ ISDN cao trong liệu pháp duy trì.
Cơ chế dung nạp thuốc nitrat:
Cơ chế dung nạp thuốc nitrat vẫn chưa được hiểu biết đầy đủ, tuy nhiên được cho rằng liên quan đến sự giảm tác dụng trên mạch của nitrat mà không phải do thay đổi về dược động học. Ít nhất 3 cơ chế đã được đề xuất:
Một là, giảm chuyển hóa sinh học từ nitroglycerin thành 1,2-glyceryl dinitrat, giảm tạo thành nitric oxid; tác dụng này đặc trưng cho nitrat và không quan sát thấy với các chất khác tác động qua nitric oxid như nitroprussid.
Hai là, giảm tác dụng sinh học của nitric oxid trên mạch máu và huyết động.
Ba là, cơ thể hoạt hóa các chất co mạch qua hệ thống renin-angiotensin-aldosteron và hệ thống thần kinh giao cảm khi đáp ứng với tác dụng giãn mạch của nitrat; sự tăng nhạy cảm ngoại vi đối với các chất co mạch; đáp ứng bất thường với chất co mạch vành khi sử dụng nitrat liên tục.
Chiến lược giảm dung nạp thuốc nitrat
Nhiều giải pháp đã được đề xuất để ngăn ngừa dung nạp nitrat tác dụng kéo dài, trong đó liệu pháp hiệu quả nhất cho tới hiện nay đó là dùng thuốc nitrat cách quãng (intermittent therapy) và chế độ đưa liều đảm bảo khoảng thời gian không có thuốc trong ngày (nitrat-free interval) - khoảng thời gian mà nitrat có nồng độ và tác dụng thấp hoặc không đáng kể. Người ta cho rằng, việc để khoảng thời gian không có thuốc trong ngày cho phép sự tái tạo sulfhydryl, vì vậy giữ được đáp ứng trên mạch. Việc thiết kế dạng giải phóng kéo dài sử dụng 1 lần/ngày của ISMN cũng giúp giảm thiểu hiện tượng này.
Để tạo ra khoảng thời gian không có thuốc trong ngày, thuốc thường không uống đều đặn trong ngày theo chế độ mỗi 8 giờ hay mỗi 12 giờ, mà lịch dùng thuốc sẽ được điều chỉnh để đảm bảo một giai đoạn nghỉ phù hợp. Hay đối với miếng dán da nitroglycerin, vì việc dán liên tục sẽ gây ra dung nạp nên cần gỡ miếng dán trong một khoảng thời gian nhất định trong ngày để tạo một khoảng thời gian không có thuốc trong ngày.
Giai đoạn không có thuốc này thường được thiết kế vào ban đêm, do vậy thuốc sẽ được uống hoặc dán vào ban ngày. Tuy nhiên có thể cần cá thể hóa tùy đặc thù của từng bệnh nhân. Ví dụ, những người bị căng thẳng hoặc đau thắt ngực gắng sức (đau thắt ngực khi hoạt động hoặc tập thể dục) thường được khuyên dùng các liều nitrat vào ban ngày, trong khi những người bị đau thắt ngực vào ban đêm hoặc suy tim thì ngược lại, thường được khuyên dùng các liều nitrat vào buổi tối. Nitrat có thể làm giảm một số triệu chứng ban đêm của bệnh suy tim, chẳng hạn như khó thở khi nằm xuống hoặc thức dậy khó thở vào nửa đêm.
Tuy nhiên, việc áp dụng chiến lược này cũng tiềm tàng một số lo ngại. Một là, hiệu ứng thời gian không (time-zero effect) - đề cập đến việc khả năng tập thể dục suy giảm so với giả dược tại khoảng thời gian trước khi dùng liều nitrat buổi sáng. Hai là, hiện tượng “đau thắt ngực bật ngược” hay “đau thắt ngực hồi ứng” (rebound angina) - đề cập đến sự gia tăng cơn đau thắt ngực trong khoảng thời gian không có nitrat trong cơ thể. Điều này có thể do đáp ứng quá mức của thành mạch với chất co mạch hoặc tăng đáp ứng vận mạch với acetylcholin. Mặc dù vậy, các bằng chứng lâm sàng về các lo ngại này cũng còn chưa thực sự rõ ràng.
Một số biện pháp khác đã được gợi ý nhằm giảm dung nạp thuốc nitrat, và cần nhấn mạnh rằng chưa biện pháp nào được chứng minh hiệu quả lâm sàng, ví dụ như: acid folic, L-arginin, vitamin E, vitamin C.
 

Cách giảm dung nạp cụ thể cho các thuốc nitrat tác dụng kéo dài:
 

Tài liệu tham khảo:
1. Bộ Y Tế (2020), QUYẾT ĐỊNH Về việc ban hành tài liệu chuyên môn “Thực hành chẩn đoán và điều trị bệnh động mạch vành”
2. Joseph P Kannam (2021), Nitrates in the management of chronic coronary syndrome, www.uptodate.com
3. Jason M Tarkin and Juan Carlos Kaski (2018), Nicorandil and Long-acting Nitrates: Vasodilator Therapies for the Management of Chronic Stable Angina Pectoris
4. Udho Thadani (2014), Challenges with Nitrate Therapy and Nitrate Tolerance: Prevalence, Prevention, and Clinical Relevance, Am J Cardiovasc Drugs
5. ESC (2019), 2019 Guidelines on Chronic Coronary Syndromes
6. Eli Gelfand (2021), Management of Stable Angina, www.dynamed.com
7. Laura S. Lehman (2010), Why Use Isosorbide Dinitrate vs Isosorbide Mononitrate?, www.medscape.com
8. Isosorbide dinitrate: Drug information, www.uptodate.com
9. Nitroglycerin (glyceryl trinitrate): Drug information, www.uptodate.com
10. Isosorbide mononitrate: Drug information, www.uptodate.com